注意缺陷多动障碍的遗传学研究

杨立强 2006-4-11 10:54:25 中华现代儿科学杂志 2005年12月 第2卷 第12期

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是儿童青少年期最常见的行为障碍，患病率约5％～10％[1]。目前，ADHD无客观可靠的辅助诊 断(生化指标)，主要依靠临床诊断[2]。ADHD的病因与环境心理和遗传因素有关，有关家系及双生子、寄养子等的研究都提示A DHD具有遗传倾向,遗传度约为60％～90％[1]。随着分子遗传学的飞速发展,用分子遗传学的手段对ADHD进行分子遗传学 的研究成为热点。国内外的研究均已证实，ADHD是一种多基因遗传病，遗传基础在决定易患性上起决定作用[3]。目前认为所涉及 的遗传因素有：多巴胺转运体蛋白基因(dopamine transferase,DAT1)、多巴胺D4受体基因(DRD4)、多巴胺D5受体基因(DRD5)、5-羟色胺受体2A基 因(5-hydroxy tryptamine type 2A-receptor,5-HT2A)、5-羟色胺转运体（5-HTT）、单胺氧化酶A基因(monoamine oxidase A，MAOA)、儿茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）、多巴胺β-羟化酶（DβH）基因、免疫系统基因中的C4B基因等。因此， ADHD遗传方式应为多基因遗传。本文就ADHD的遗传学研究现状做一综述。

　　1  关联分析等研究显示多巴胺系统的DAT1、DRD4、DRD5、DβH基因、MAOA基因及C4B基因可能是ADHD的易感基因

　　1.1  DβH  DβH基因位于9号染色体长臂3区4带(9q34)，其第5内含子有一TaqI多态性，PCR产物中不能被TaqI酶切的片断称 A1等位基因，能被TaqI酶切的片断称A2等位基因[4]。Roman等[5]研究了82个核心家系(先证者及其父母)采用基 于单体型相对风险分析(HHRR)，发现A2等位基因由其父母优先传递给先证者。按先证者父母有无ADHD分为有家族史组和无家 族史组，进一步分析发现有家族史组A2等位基因无优先传递的现象；而无家族史组则A2等位基因优先传递。以上提示该多态性A2等 位基因与ADHD可能存在关联。

　　1.2  DAT1  DAT1基因定位于人类第5号染色体的5p15.3，该基因cDNA 3末端非翻译区有一段长度单位为40bp的VNTR重复序列。以其为核心序列可出现3～11倍，重复常见的是9倍(440bp ，等位基因9)、10倍重复(480bp，10重复等位基因)。该多态性影响了DATl基因的表达。大多数研究如Cook等(1 995)、Gill等(1997)、Waldman等(1998)、Daly等(1999)、Curran等(2001)[6] ，相继证明ADHD与DATl基因的480bp等位基因多态性相关联，但也有研究报道不支持上述假设。例如，江三多等(1999 )分别采用HHRR和基于基因型的单元型相对风险(GHRR)分析方法，在上海地区汉族人群中对ADHD与DATl基因微卫星多 态性进行了遗传关联分析，他们认为上海地区汉族人群中DATl基因多态与ADHD无关，推测可能是不同人种DATl基因多态性分 布上的差异所致[7]。

　　1.3  单胺氧化酶A基因一般分为MAOA和MAOB两种类型  MAOA基因定位于X染色体的Xp11.23～11.4区域。MAOA和MAOB的mRNA大小分别是4.5～5.4kb和2. 8～3.1kb，各由15个外显子组成，编码蛋白质分别为572和520个氨基酸，同源性高达93.9%。江三多等对60例AD HD儿童核心家系进行了传递不平衡检验(TDT)和HHRR的分析，结果表明HHRR的χ2=4.90,RR=2.52,P&l t;0.05;TDT的χ2=4.84,P<0.05，提示人类MAOA基因可能是ADHD的易感基因[8]。

　　1.4  多巴胺（DA）受体  研究最多的是多巴胺D4受体和多巴胺D5受体。DRD4基因定位于11P15.5区域。Manor等[9]研究了178个ADH D核心家系，用持续性操作测验(CPT)评定先证者的持续性注意缺陷、多动和冲动症状，结果发现携带短等位基因(2～5倍重复) 的先证者执行CPT时出现的错误数比携带长等位基因(6～8倍重复)者显著增多。这提示长等位基因或7倍重复等位基因可能是“真 正的”风险等位基因。Muglia等观察了66例正常对照DRD4基因七核苷酸重复排列，发现与正常人相比，具有七核苷酸重复排 列的患者显著增高（χ2=5.65,P<0.01）[10]。DRD5基因定位于4P15.3～16.1区域。Kirle y等[11]对118个核心家庭进行HHRR分析，结果显示此多态性148bp等位基因与ADHD相关联，148bp等位基因存 在优先传递现象。而Barr CL等[12]研究发现136bp等位基因和146bp等位基因由先证者父母优先传给先证者，却未发现148bp等位基因传递存 在优先传递现象，提示136bp等位基因和146bp等位基因可能与ADHD相关。DRD5基因主要存在于脑边缘区，有神经元特 异性。Daly等(1999)、Barr(2000)等相继观察到DRD5基因多态性与ADHD可能存在关联[12]。

　　1.5  免疫基因  Warren研究发现注意缺陷多动障碍儿童中，C4B无效基因频率、C4B扩展的单体型B44-C30-DR4基因的频率均增高 ，说明两者间存在遗传关联。Odell频率、C4B扩展的单体型B44-C30-DR4基因的频率均增高，说明两者间存在遗传关 联。Odell[13]研究了C4B附近的HLA-DRβ1基因，该基因也参与了调控免疫系统功能，另有研究者发现31例患儿中 ，约55%同时携带有C4B基因的无效等位基因和DRβ1基因，而正常人群中只有8%。这说明免疫基因可能与注意缺陷多动障碍儿 童的易感性有关。

　　2  关联分析等研究显示COMT、5-HT2A及5-HTT基因可能是ADHD的风险基因

　　2.1  COMT  基因定位于22p11区域，在第4外显子158号密码上可发生碱基G与A的置换，从而导致COMT上第158个氨基酸残基出现氨 基酸Val与Met的置换，从而影响COMT的活性、携带Val等位基因酶活性高，而携带Met等位基因酶活性低；基因型为Va l/Val酶具有高活性，Val/Met基因型的酶具有中度活性，而Met/Met基因型的酶活性低。Eisenberg等[1 4]对48个ADHD核心家系进行HHRR分析，发现COMT和ADHD存在关联，特别是多动—冲动亚型(D5M-IV)与具有 高活性的Val等位基因相关；提示CoMT基因可能是ADHD的风险基因。

　　2.2  5-HTT  基因定位于17q11.1～q12区域，5-HTT基因编码区上游转录调控区，有40bp插入/缺失多态性(5-HTT LPR)，其常见的等位基因有两个：短等位基因(S)、长等位基因(L)；这两种多态性均改变了5-HTT基因的转录活性和5- HTT功能。在5-HTT基因的3端末翻译区(3UTR)，有一单核苷酸多态性(SNP)发生了G/T的碱基替换。Kent 等[15]对上述3个多态性与ADHD的关系进行研究，ETDT分析发现，由启动子区L等位基因、第二内含子的10重复等位基因 和3UTR的T等位基因组成的单倍体由其父母优先传递给先证者，提示5-HTT基因可能是ADHD的风险基因。Zoroglu 等[16]报道患者组启动子区多态性S/S基因型和第二内含子17bp重复多态性12/12基因型的频率与正常对照组相比明显减 少，ADHD患者组L等位基因和12倍重复等位基因的纯合子和杂合子占优势，提示缺乏5-HTT LPR多态性S/S变异和第二内含子17bp重复多态性12/12变异。可能与增加ADHD的患病风险有关。上述研究提示5-H TT基因可能是ADHD的风险基因。

　　2.3  5-HT2A  5-HT2A受体主要分布于额叶皮层，而ADHD儿童的前额叶皮层也具有局部血流灌注改变及PET影像学变化，这提示5-HT2 A基因可能与ADHD相关。5-HT2A受体基因定位于13q14～21区域。江三多研究小组应用聚合酶链反应(PCR)和限制 性片段长度多态性方法(RFLP)，在74例ADHD儿童及其父母和81例正常成人中观察5-HT2A受体基因多态性的分布，发 现ADHD与5-HT2A受体基因各等位基因及基因型之间差异无显著性，即ADHD与5-HT2A受体基因多态性之间无关联。但 是Quist（等）[17]对143例加拿大ADHD儿童的研究则呈现阳性结果。可见，5-HT2A受体基因可能不是中国ADH D人群儿童的遗传风险基因。

　　总之，上述列举的是近年来ADHD候选基因研究阳性关联的报道，但是，最近的一些研究报道与上述阳性关联分析结果相悖。例如 Payton等[18](2001)详细探讨了150例ADHD儿童与DRD4、DRD5、DβH、COMT、MAOA等5个基 因多态性的关系，5个遗传标志在ADHD中的分布均未出现显著差异，他们认为，这5个基因似乎与ADHD的发生关系不大，在尚未 发现ADHD家系用以全基因组扫描(genome-wide scanning)[19]寻找ADHD易感基因之前，研究DRD4、DATl和DRD5等基因的多态性与ADHD是否关联，对 发现和定位ADHD致病基因无疑具有重要意义。2001年，Mirnics等对精神分裂症(schizophrenia)进行了 研究。结果发现精神分裂症患者的一种调控G蛋白信号转导的基因RGS4(regulator of G-protein signaling4)的表达明显降低，而RGS4基因位于lq21～22，这与某些精神分裂症的全基因组扫描研究结论一致。M irnics等[20]对精神分裂症的研究对寻找ADHD基因不无启示。

　　【参考文献】

　　1  Smalley SL, McGough JJ, DelHomme M, et al. Familial clustering of symptoms and disruptive behaviors in multiplex families with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,2000,39(9):1135-1143.

　　2  Zametkin A, Emat M. Problems in the management of attention-deficit hyperactivity disorder. NewEng J Med,1999,340:40-47.

　　3  孙亚琴，祁曙光.儿童多动症的遗传方式探讨.健康心理学杂志，2001,8（1）：101-102.

　　4  赵爱玲，程道猛.注意缺陷多动障碍与单胺类神经递质基因.国外医学·精神病学分册，2004,31（1）：47.

　　5  Roman T, Schmitz  M， Polanczyk GV, et al. Further evidence for the association between attention-deficit/hyperactivity disorder and the dopamine-beta-hydroxylase gene. Am J Med Genet,2002,114(2):154-158.

　　6  Curran S, Mill J, Tahir E, et al. Association study of a dopamine transporter polmorphism and attention-deficit hyperactivity disorder in UK and Trukish sample. Mol Psychiatry,2001,96:273-276,425-428.

　　7  江三多，钱伊萍.多巴胺转运体基因与注意缺陷障碍.中国神经精神疾病杂志,1999，25：355-357.

　　8  江三多，钱伊萍.Xp1区内定位注意缺陷障碍易感位点的研究.中华遗传学杂志,2001，18：169-172.

　　9  Manor I, Tyanos, Eisenberg J, et al. The short DRD4 repeats confer risk to attention deficit hyperactivity disorder in a family-based design and impair performance on a continuous performance test(TOVA). Mol Psychiatry,2002,7(7):790-794.

　　10  Muglia P， Jain U, Macciardi F, et al. Adult attention deficit hyperactivity disorder and the dopamine D4 receptor gene. Am J Med Genet,2000,96:273-277.

　　11  Kirley A, Hawi Z, Paly G, et al. Dopaminergic system genes in ADHD: toward a biological hypothesis. Neuropsychopharmacology,2002,27(4):607-619.

　　12  Barr CL, Wigg KG, Feng Y, et al. Attention deficit hyperactivity disorder and the gene for the dopamine D5 receptor. Mol Psychiatry,2000,5:548-551.

　　13  Odell JD, Warren RP, Warren WL, et al. Association of genes within the major histocompatibility complex with attention deficit hyperactivity disorder. Neuropsychobiology,1997,35(4):181-186.

　　14  Eisenberg J, Mei-Tal G, Steinberg A, et al. Haplotype relative risk study of catechol-Omethyltransferase(COMT)and attention deficit hyperactivity disorder(ADHD):association of the high-onzyme activity Val allele with ADHD impulsive-hyperactive phenoth-pe. Am J Med Genet,1999,88(5):497-502.

　　15  Kent L, Doerry V, Hardy E, et al. Evidence that variation at the serotonin transporter gene influences susceptibility to attention deficit hyperactivity disorder(ADHD):analysis and pooled analysis. Mol Psychiatry,2002,7(8):908-912.

　　16  Zoroglu SS, Erdal ME, Alasehirli B, et al. Sinificance of serotonin transporter gene 5-HTTLPR and variable number of tanderm repeat polymorphism in attention deficit hyperactivity disorder. Neuro psychobiology,2002,45(4):176-181.

　　17  Quist JF, Bar CL, Schachar R, et al. Evidence for the serotonin HTR2A receptor gene as a susceptibility factor in attention deficit hyperactivity disorder(ADHD). Mol Psychiatry,2000,5:537-541.

　　18  Payton A, Holmes J, Barrett JH, et al. Examining for association between candidate gene polymorphisms in the dopamine pathway and attention deficit hyperactivity disorder:a family-based study. Am J Med Genet,2001,105:464-470.

　　19  Johnson CCL, Todd FA. Strategics in complex disease mapping. Curr Opin Genet Dev,2000,10:330-334.

　　20  Mirnics K, Middleton FA, Stanwood GD, et al. Disease-specific changes in regulator of G-protein signaling4(RGS4)expression in schizophrenia. Mol Psychiatry,2001,6:293-301.

　　作者单位： 300074 天津，天津安定医院